Ilmu Saraf Perkembangan yang Relevan dengan Neurologi Anak

Ilmu Saraf Perkembangan yang Relevan dengan Neurologi Anak

child-neuro-jp – Ilmu saraf perkembangan menjadi semakin relevan dengan neurologi klinis anak sehingga penting untuk memasukkan bidang-bidang tertentu dari pengetahuan ini ke dalam pelatihan residensi. Sekarang umum untuk jurnal seperti Journal of Neuroscience , Cell , dan Neuron untuk menerbitkan artikel yang berhubungan dengan patogenesis gangguan neurologis pediatrik sementara jurnal neurologi seperti Annals of Neurology umumnya melaporkan aspek molekuler dari gangguan ini. Oleh karena itu, penting untuk pelatihan dalam neurologi anak untuk memasukkan presentasi didaktik dan diskusi kelompok dari literatur neurobiologi yang relevan dan bila mungkin beberapa paparan langsung pada penelitian.

Ilmu Saraf Perkembangan yang Relevan dengan Neurologi Anak – Ada banyak contoh kemajuan sains dasar yang secara langsung relevan dengan neurologi anak, dan beberapa akan cukup untuk mengilustrasikan poinnya. Penelitian tentang neurotransmiter telah berkembang dari bidang penelitian yang sangat khusus tiga puluh tahun yang lalu menjadi topik untuk putaran samping tempat tidur hari ini. Meskipun pengetahuan tentang peran dopamin dalam penyakit Parkinson dan serotonin dalam depresi adalah topik penting, juga sangat penting bagi ahli saraf anak untuk memahami bahwa neurotransmitter glutamat rangsang adalah neurotransmitter yang paling umum di otak dan diimbangi oleh gamma- asam amino-butirat (GABA), neurotransmiter penghambat paling menonjol.

Ilmu Saraf Perkembangan yang Relevan dengan Neurologi Anak

Ilmu Saraf Perkembangan yang Relevan dengan Neurologi Anak

Tindakan rangsang glutamat sangat penting di awal perkembangan otak untuk mendorong pertumbuhan dan perkembangan sinapsis, dan tanpa aktivitas rangsang ini neuron akan mati. Ini mungkin alasan mengapa tindakan GABA bersifat sementara di otak janin dan neonatus awal, dan mengapa otak pada periode neonatal dan anak usia dini lebih bersemangat dan rentan terhadap kejang daripada di kemudian hari. Glutamat mampu masuk ke dalam beberapa konformasi yang mengikat subtipe reseptor yang berbeda termasuk kompleks saluran reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA), reseptor AMPA dan reseptor glutamat metabotropik. Masing-masing reseptor ini berperan dalam pembelajaran dan memori dan dalam proses yang disebut potensiasi jangka panjang (LTP) dimana neurotransmisi sinaptik ditingkatkan oleh aktivitas sebelumnya.

Obat-obatan yang memblokir reseptor ini, seperti topiramate antikonvulsan antagonis AMPA, adalah antikonvulsan yang kuat tetapi juga dapat mengganggu pembelajaran dan memori pada dosis tinggi. Sindrom ini sering merespon terapi imunologi seperti IVIg dan pertukaran plasma. Pengetahuan tentang kerja GABA dan reseptornya juga cukup penting bagi ahli saraf anak karena gangguan neurotransmisi GABAergic penting dalam patogenesis epilepsi dan obat-obatan yang meningkatkan neurotransmisi GABAergic adalah obat lini pertama untuk mengendalikan status epileptikus. Bagian ini menyoroti bidang ilmu saraf perkembangan yang tampaknya paling relevan dengan neurologi klinis anak: 1) peristiwa seluler, sinaptik, dan metabolisme di otak yang sedang berkembang; 2) prinsip kerentanan selektif selama pembangunan; 3) mekanisme penyakit neurogenetik; 4) pencarian perlindungan saraf untuk menyelamatkan jaringan otak; 5) mekanisme plastisitas otak yang ditingkatkan di otak yang sedang berkembang dan berkontribusi pada pemulihan fungsi.

Perkembangan Seluler, Sinaptik, dan Metabolik Otak

Pengetahuan tentang pembentukan dan pematangan sistem saraf pusat memberikan latar belakang penting untuk memahami patogenesis banyak gangguan neurologis anak. Penutupan tabung saraf terjadi pada usia kehamilan 30 hari dan intervensi seperti penambahan asam folat ke dalam makanan dan menghindari antikonvulsan tertentu seperti asam valproat sebelum waktu tersebut diperlukan untuk mencegah spina bifida pada wanita hamil. Pada trimester kedua migrasi neuron berbeda menurut jenis neurotransmitter dengan prinsip yang mengandung glutamat neuron piramidal bermigrasi keluar dari zona ventrikel dan subventrikular sepanjang pemandu glial dan neuron penghambat yang mengandung GABA bermigrasi secara tangensial ke korteks serebral dari eminensia ganglion di basal ventral. telensefalon.

Baca Juga : Polusi Udara dan Efek Merugikan Pada Otak Anak

Data terbaru dari janin primata manusia dan non-manusia menunjukkan bahwa neuron GABAergic kortikal juga muncul dari zona proliferatif di telencephalon dorsal yang tidak ada di otak hewan pengerat dan mungkin muncul untuk melayani otak primata yang lebih kompleks . Neuron GABAergik membantu mengintegrasikan dan mengkoordinasikan fungsi kortikal dan plastisitas melalui regulasi aktivitas di neuron glutamat utama, dan disfungsi atau pengurangan jumlah neuron GABAergik telah terlibat dalam berbagai gangguan termasuk epilepsi, autisme, sindrom Rett, skizofrenia dan janin. sindrom alkohol 10. Ilmu saraf dasar juga telah memperjelas bahwa neurogenesis tidak terbatas pada otak yang sedang berkembang tetapi bertahan hingga dewasa di daerah-daerah tertentu termasuk zona sub-ventrikular dari ventrikel lateral dan zona subgranular dari dentate gyrus dari hippocampus . Gangguan proses ini mungkin berhubungan dengan gangguan tertentu seperti depresi.

Perkembangan struktur kortikal yang tangguh yang memungkinkan kecerdasan manusia adalah kisah tentang bertambah dan berkurangnya jumlah total neuron serta ketebalan kortikal dan jumlah sinapsis. Kira-kira setengah neuron yang dihasilkan selama neurogenesis janin akan mati pada saat otak matang, memberikan surplus yang memungkinkan seleksi berdasarkan aktivitas dan interkoneksi neuron. Studi perintis dari Conel dan Huttenlocher menunjukkan kepada kita bahwa jumlah sinapsis di korteks memuncak pada usia dua tahun kira-kira dua kali lipat jumlah yang ditemukan pada orang dewasa.

Ini berarti bahwa dari usia dua tahun hingga remaja akhir kontak sinaptik yang stabil dipilih dari surplus untuk membuat jaringan yang stabil. Chugani dan rekan menunjukkan bahwa kurva untuk overshoot dalam jumlah sinaps diikuti dengan pemangkasan di korteks serebral sejajar dengan pola penyerapan glukosa menggunakan positron emission tomography (PET). Studi spektroskopi dengan glukosa berlabel menunjukkan bahwa konsumsi energi terkait erat dengan reuptake sinaptik neurotransmitter glutamat dan GABA 13. Studi-studi ini menunjukkan hubungan erat antara sinapsis dan glia yang mengelilinginya dan mengambil neurotransmiter untuk menurunkan kadar neurotransmiter sinaptik dengan cepat. Karena hubungan antara sinapsis dan glia ini, konsumsi glukosa oleh glia merupakan penanda aktivitas sinaptik dan mencerminkan hubungan simbiosis yang erat antara neuron dan glia 14 .

Studi yang muncul dengan magnetic resonance imaging (MRI) mengungkapkan bagaimana perkembangan sinaps terganggu oleh gangguan umum yang terlihat dalam praktik neurologi pediatrik seperti gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktif. MRI telah menunjukkan bahwa ketebalan kortikal bervariasi dengan usia pada anak-anak dengan cara yang menyerupai perubahan jumlah sinaptik yang dilaporkan oleh Huttenlocher dalam spesimen otak postmortem. Studi longitudinal anak normal menunjukkan perubahan ketebalan korteks yang menyerupai overshoot dan kemudian pemangkasan jumlah sinapsis dan menunjukkan bahwa perubahan ini mungkin terkait dengan kecerdasan.

Profil perubahan ketebalan kortikal pada anak-anak yang lebih cerah menunjukkan puncak yang lebih tinggi dan penipisan yang relatif tertunda dibandingkan dengan perubahan ketebalan kortikal pada anak-anak yang lebih rata-rata, terutama di korteks pra-frontal. Anak-anak dengan Attention Deficit Hyperactivity Syndrome (ADHD) mengalami penurunan yang signifikan dalam keseluruhan volume otak dan materi abu-abu dan ketebalan kortikal rata-rata dibandingkan dengan kontrol yang sesuai dengan usia yang sehat terutama di korteks asosiasi frontal, temporal, parietal dan oksipital tetapi volume materi putih meningkat secara signifikan. Perubahan ini konsisten dengan laporan penghambatan respons yang berkurang pada anak-anak dengan ADHD. Diffusion tensor imaging (DTI) adalah metode MRI yang dapat memeriksa karakteristik mikrostruktur lokal dari difusi air dalam jaringan dalam berbagai arah dan menghasilkan informasi tentang arah saluran tertentu serta kualitas dan/atau pematangan materi putih.

Selain memvisualisasikan patologi akut seperti stroke, DTI terbukti sangat penting untuk memahami patogenesis gangguan perkembangan seperti autisme dan cerebral palsy. Dalam pencitraan autisme DTI telah mengungkapkan perubahan regional yang terganggu dalam volume materi putih di otak serta konektivitas yang berubah di antara daerah kortikal yang berbeda. Pencitraan DTI pada anak-anak dengan bentuk diplegia spastik dari palsi serebral yang terkait dengan leukomalacia periventrikular (PVL) telah menunjukkan gangguan penting pada jalur talamokortikal yang sama atau melebihi jalur kortikospinalis, dan mendukung pentingnya input sensorik ke korteks motorik dalam patofisiologi CP. Pengembangan pemindai MRI dengan kekuatan magnet yang lebih tinggi serta urutan pencitraan baru dan paradigma analisis yang lebih kuat menjanjikan untuk menjadikan MRI alat yang lebih kuat untuk neurologi pediatrik di banyak bidang termasuk bedah epilepsi, neurologi janin, dan neuro-onkologi. Spektroskopi resonansi magnetik juga akan mendapat manfaat dari pemindai yang lebih kuat karena kemampuan untuk membedakan puncak tertentu seperti glutamat dan glutamin satu sama lain akan meningkatkan kemampuan untuk memantau metabolisme neurotransmitter.

Kerentanan Selektif Selama Pengembangan

Otak anak rentan terhadap berbagai gangguan didapat termasuk hipoksiaiskemia, stroke, status epileptikus, dan cedera otak traumatis serta gangguan degeneratif yang terapi neuroprotektif akan berguna. Sistem saraf yang sedang berkembang adalah target yang bergerak untuk pengaruh berbahaya karena terus berubah sepanjang masa kanak-kanak, terutama pada masa bayi dan beberapa tahun pertama kehidupan. Otak dapat disamakan dengan sebuah rumah yang sedang dibangun dengan struktur baru dan sirkuit listrik yang ditambahkan dari waktu ke waktu dan beberapa komponen seperti neuron ekstra dan sinapsis dihapus. Oleh karena itu, otak prematur berbeda dengan otak bayi cukup bulan dan keduanya berbeda dengan otak anak usia sekolah atau remaja. Perbedaan struktural dan fungsional yang mendasari ini juga tercermin dalam pola kerentanan selektif pada waktu tertentu.

Salah satu contoh penting dari perubahan pola kerentanan selektif dengan usia adalah peningkatan kerentanan materi putih pada bayi prematur pada 24-32 minggu dibandingkan dengan bayi cukup bulan. Progenitor oligodendrosit hadir dalam materi putih selama periode ini rentan terhadap eksitotoksisitas dan stres oksidatif tetapi kehilangan kerentanan ini sebagai pendekatan jangka. Sel-sel yang belum matang ini sangat rentan terhadap eksitotoksisitas karena mereka mengekspresikan reseptor ionotropik AMPA dan NMDA serta transporter asam amino rangsang yang mengalami regresi kemudian pada kehamilan. Analisis elektrofisiologi terbaru dari progenitor oligodendrosit NG2 + menunjukkan bahwa mereka mengekspresikan saluran natrium berpintu tegangan serta reseptor glutamat inonotropik dan mereka membentuk sinapsis dengan neuron glutamat dan menghasilkan potensial aksi, membuatnya rentan terhadap eksitotoksisitas.

Pematangan sel-sel ini menyebabkan hilangnya potensial aksi dan down-regulation reseptor AMPA dan NMDA dan saluran natrium. Perubahan molekuler ini, serta perubahan dalam buffer intraseluler radikal bebas oksigen oleh glutathione dan buffer oksidatif lainnya menyebabkan berkurangnya kerentanan pada materi putih yang lebih matang. Rangsangan progenitor oligodendrosit mungkin memberikan keuntungan selama perkembangan dengan merangsang mielinisasi awal di dekat akson yang aktif secara elektrik, tetapi keuntungan ini juga membuat mereka secara selektif rentan terhadap kerusakan akibat hipoksia-iskemia. Ini adalah salah satu dari banyak contoh perbedaan perkembangan adaptif yang dapat menciptakan pola kerentanan selektif terhadap stres atau cedera.

Kerentanan selektif juga berperan dalam neuropatologi yang terkait dengan epilepsi dan gangguan metabolisme. Perubahan kronis pada hipokampus yang berhubungan dengan epilepsi lobus temporal termasuk penurunan yang nyata pada reseptor GABA yang diharapkan menyebabkan penurunan sensitivitas terhadap antikonvulsan GABAergik. Berkurangnya aktivitas aktivitas GABAergik juga tampaknya bertanggung jawab atas kejang dan status epileptikus pada sindrom Dravet dan epilepsi umum dengan kejang demam plus (GEFS + ) karena gangguan ini disebabkan oleh hilangnya fungsi mutasi pada subunit SCN1A saluran natrium yang terlokalisasi secara selektif pada GABAergik interneuron. Hiperamonia yang terkait dengan gangguan siklus urea dan penyakit metabolik lainnya menghasilkan toksisitas pada beberapa langkah yang terlibat dalam metabolisme glutamat dan GABA. Amonia biasanya dikombinasikan dengan glutamat untuk membentuk glutamin di glia yang terkait dengan sinapsis rangsang dan penumpukan amonia menyebabkan edema yang terkait dengan peningkatan glutamin intraseluler.

Tingkat amonia yang tinggi juga menyebabkan eksitotoksisitas melalui aktivasi reseptor glutamat tipe NMDA serta melalui peningkatan produksi spesies oksigen reaktif dan gangguan fosforilasi oksidatif mitokondria. Hiperglisinemia non-ketotik dan defisiensi sulfit oksidase yang terkait dengan defisiensi kofaktor molibdenum juga menyebabkan cedera melalui aktivitas berlebihan reseptor glutamat NMDA. Kelainan mitokondria yang ditentukan secara genetik sering menunjukkan pola cedera selektif pada pemindaian MRI dengan kelainan kompleks I termasuk penyakit Leigh dengan lesi batang otak dan putamenal bilateral dan ensefalopati mitokondria dengan episode seperti stroke (MELAS) biasanya memiliki lesi kortikal posterior dalam distribusi non-vaskular yang terkait dengan hemiparesis, hemianopsia dan kejang.

Sebaliknya, anak-anak dengan methylmalonic acidura sering mengalami “stroke” metabolik yang terkait dengan lesi bilateral di globus palladi dan gangguan lain termasuk defisiensi piruvat dehidrogenase dan kernikterus juga merusak globus pallidi. Banyak kelainan lain dalam neurologi pediatrik menunjukkan selektivitas semacam ini termasuk leukodistrofi yang diturunkan (misalnya materi putih posterior pada adrenoleukodistrofi), penyakit Huntington remaja (caudate dan putamen) dan degenerasi terkait pantotenat kinase (PKAN, globus pallidus).